每年9月是世界阿尔茨海默病月，9月21日为世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病（AD）俗称老年痴呆症，起病隐匿且进展缓慢，会逐步夺走患者记忆、侵蚀认知功能与生活能力。随着人口老龄化加剧，AD已成为全球公共卫生难题，探索有效改善认知障碍的手段，是医学研究与大众关注的重点。

今年我国阿尔茨海默病月主题为“早防早治，守护认知”，呼吁全社会关注疾病早干预。在此背景下，胞磷胆碱作为AD治疗领域的潜在方案，其价值逐渐受到重视。那么，胞磷胆碱在AD的治疗中具体能发挥怎样的作用？相关研究将为这些问题提供答案。

沉默的海啸：阿尔茨海默病是我国认知障碍的主要原因

认知障碍包括轻度认知障碍（MCI）和痴呆两个阶段^[1]。AD是最常见的认知障碍疾病类型，起病隐匿，早期诊断困难。该病以认知障碍、精神行为异常和社会活动及生活能力下降为主要临床表现，给患者家庭及社会带来沉重的负担^[2]。一项2020年流行病学调查指出，中国60岁以上人群MCI约3877万人，痴呆患者约1507万，其中AD患者约983万人，血管性痴呆（VaD）约392万人，其他类型痴呆约132万人（图1）^[3]。

图1.按年龄组划分的痴呆及MCI的估计患病率与患病人数。A.按年龄组划分的痴呆、AD、VaD及其他类型痴呆的估计患病人数；B.按年龄组划分的痴呆、AD、VaD及其他类型痴呆的患病率；C.按年龄组划分的MCI患病率及估计患病人数。误差线代表95%置信区间（95% CIs）^[3]。

疾病的进展：阿尔茨海默病具有漫长的临床前和前驱期，早防早治尤为重要

AD是一种慢性疾病，具有漫长的临床前和前驱期（20年），临床病程平均持续8至10年^[4]。其病理过程始于异常的分子相互作用，最终导致神经元死亡。然而仅当大脑遭受足够严重的损伤后，患者才会表现出MCI（图2）^[5]。

图2.AD进展时间轴^[5]

《阿尔茨海默病源性认知障碍早期诊疗专家共识（2025）》将AD源性认知障碍的临床表现分为3个阶段、7个时期：第一个阶段是临床前期AD，患者脑内出现AD的病理生物学标志物证据但无临床症状，包括0期和1期；第二个阶段是临床早期AD，即AD所致MCI，主要表现为个体出现认知测试异常或受损，但未达痴呆水平，轻度影响职业功能和日常生活的独立性，包括2期和3期；第三个阶段是临床晚期，即痴呆阶段，分为4期（轻度痴呆）、5期（中度痴呆）和6期（重度痴呆）（图3）^[6]。

图3.AD源性认知障碍的临床分期及临床表现^[6]

认知障碍的原因：阿尔茨海默病患者常存在胆碱能神经异常

AD是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制学说多元化，主要包括淀粉样蛋白异常沉积学说、tau蛋白过度磷酸化学说、神经炎症学说、胆碱能神经异常学说、基因遗传异常学说、神经血管单元损伤学说、细胞内蛋白稳态失衡学说等。其中，胆碱能神经异常学说与认知障碍密切相关^[2]。20世纪70年代，研究发现新皮层和突触前胆碱能缺陷与胆碱乙酰转移酶（ChAT）相关，该酶负责乙酰胆碱（ACh）的合成。由于ACh在认知功能中的关键作用，学者提出了AD的胆碱能假说。ACh在胆碱能神经元的细胞质中由胆碱和乙酰辅酶A经ChAT催化合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）输送至突触小泡（图4）。在大脑中，ACh参与记忆、注意力、感觉信息处理、学习等重要生理功能。研究表明AD患者会出现胆碱能神经元退化，导致认知功能改变和记忆丧失^[7]。在AD患者中也通常可以观察到ACh水平的降低^[2]。正是基于这一学说，目前一线治疗AD的药物——胆碱酯酶抑制剂被开发出来。

图4.ACh在突触前神经末梢与突触后神经末梢之间合成与运输的途径^[7]

守护认知健康：胞磷胆碱在阿尔茨海默病中的应用与获益

AD的治疗原则包括尽早诊断、及时治疗、终身管理^[8]。目前我国国家药品监督管理局批准用于治疗AD的一线药物包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀等，以及N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚^[9]。除此之外，神经保护类药物（如胞磷胆碱等）在AD的综合管理中也扮演着重要角色。

胞磷胆碱又称胞嘧啶核苷二磷酸胆碱、尼可林、胞二磷胆碱、胞胆碱，其价格低廉、应用广泛，能够改善脑功能，不仅可以治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系统疾病，也可用于帕金森综合征和阿尔茨海默病的辅助治疗^[10]。口服胞磷胆碱后可被良好吸收，并迅速分解为胆碱和胞苷，其中胆碱在进入大脑后可转化为Ach（图5）^[11]。基础研究显示，在经辐射处理的大鼠脑组织中，胞磷胆碱能提升Ach水平，并降低乙酰胆碱酯酶活性^[12]。多项临床研究也证实了胞磷胆碱在AD治疗中的显著获益^[13,14]。

图5.胞磷胆碱的主要代谢途径^[11]

Citicholinage研究是一项回顾性、多中心、病例对照研究，在意大利7个认知障碍与痴呆中心开展，纳入448例65岁及以上的AD患者。其中197例患者仅接受胆碱酯酶抑制剂治疗（对照组），251例患者接受胆碱酯酶抑制剂联合口服胞磷胆碱治疗（病例组）。研究结果显示，在T0至T1之间（基线-3个月，17.62±3.64分 vs 17.89±3.54分，p=0.000）、T1至T2之间（3个月-9个月，17.62±3.64分 vs 17.89±3.54分，p=0.000），接受胞磷胆碱联合胆碱酯酶抑制剂治疗的患者，其简易精神状态检查表（MMSE）评分均呈现出具有统计学意义的升高，表明联合用药有助于延缓AD进展（图6）^[13]。

图6.MMSE评分随时间变化趋势^[13]

CITIDEMAGE研究是一项回顾性病例对照研究，纳入169例65岁及以上的AD患者。其中84例患者接受胆碱酯酶抑制剂+美金刚+口服胞磷胆碱治疗（A组），85例患者接受胆碱酯酶抑制剂+美金刚治疗（B组）。两组患者均采用最大耐受剂量的美金刚与胆碱酯酶抑制剂。研究结果显示，A组患者的MMSE评分在治疗6个月（15.85±2.86 vs 16.39±2.93）和12个月（16.39±2.93 vs 16.43±3.08）时均升高；两组患者的评分差异具有统计学意义（6个月：p=0.003，12个月：p=0.011）；此外，A组患者的老年抑郁量表（GDS）和欧洲生活质量量表（EuroQoL）评分亦得到显著改善，表明胞磷胆碱联合胆碱酯酶抑制剂与美金刚的治疗方案在AD患者中具有积极作用（图7）^[14]。

图7.MMSE、GDS与EuroQoL评分的变化^[14]

总结

胞磷胆碱在AD源性认知障碍的治疗中发挥着重要作用。多项临床研究证实，其与AD一线药物联用可延缓认知衰退，改善患者生活质量和心理状态。作为一种经济易得的神经保护剂，胞磷胆碱可为AD的“早防早治”提供更多支持与希望，且在守护AD患者的认知健康方面具有突出的应用价值。

参考文献

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